Objevování ztraceného – od antimykobakteriálního pyrazinamidu k selektivním ligandům lidské prolyl-tRNA syntetázy

05.08.2021

Použití dříve připravených účinných látek v nové indikaci, tzv. drug-repurposing, patří mezi moderní metody objevování léčiv. V minulosti jsme v rámci naší pracovní skupiny Design and Development of New Antimicrobial Agents připravili série derivátů 3-aminopyrazin-2-karboxamidu a testovali je jako potenciální antibakteriální a antimykobakteriální sloučeniny. Zaznamenali jsme však pouze nízkou in vitro aktivitu. Později jsme v literatuře narazili na popis inhibitorů lidské prolyl-tRNA syntetázy (hPRS), které byly strukturně podobné našim sloučeninám. V rámci mezinárodní spolupráce s KU Leuven (Katolickou univerzitou v Lovani) v projektu CELSA se naše látky skutečně podařilo vykrystalizovat s hPRS a potvrdili jsme tak jejich schopnost soutěžit o vazebné místo s ATP, kofaktorem tohoto enzymu. Navazování bylo potvrzeno i metodou TSA (Thermal Shift Assay). Výsledky byly publikovány v časopise International Journal of Molecular Sciences (IF2020 = 5.923 (Q1Q2), doi: 10.3390/ijms22157793). Krystalografické struktury komplexů byly zveřejněny v databázi Protein Data Bank.

Nejúčinnější sloučenina (šedě) v aktivním místě lidské prolyl-tRNA syntetázy

Nejúčinnější sloučenina (šedě) v aktivním místě lidské prolyl-tRNA syntetázy

Výsledky tohoto projektu jsou pro naši skupinu v jistém smyslu přelomové, neboť jsme poprvé měli možnost studovat interakce našich sloučenin s jejich receptorem na molekulární úrovni. Práce také otvírá nový směr našeho výzkumu – inhibitory hPRS (a aminoacyl-tRNA syntetáz obecně) mají využití v terapii nádorových a autoimunitních onemocnění.

Ponaučení závěrem: Nenechávejme své domněle nezajímavé sloučeniny ležet v šuplíku – mohou najít své uplatnění v jiných směrech výzkumu.

Tato práce byla podpořena Výzkumným projektem CELSA “Structure-based design of new antitubercular medicines” (Martin Doležal). Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NU21-05-00482 (Jan Zitko).

Autor textu: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D.
Grafika: Archiv pracovní skupiny Design and Development of New Antimicrobial Agents

© 2021 Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | O webu a cookies | Kentico CMS