Témata disertačních prací

Studium vztahů mezi strukturou a účinkem u unikátních izoformově-selektivních inhibitorů topoizomerázy II

Práce bude zaměřena na syntézu a studium analogů dexrazoxanu a nově objevených unikátních izoformově-selektivních inhibitorů topoizomerázy II (TOP2) s očekávaným kardioprotektivním účinkem. Základním strukturním motivem bude první selektivní inhibitor TOP2beta topobexin, vyvinutý ve skupině školitele (Nat. Commun., 2025, 16, 4928). Nejdříve bude na základě krystalografických dat a in siliko modelování proveden design a následná syntéza vybraných látek. Na základně zjištěné in vitro protekce před anthracyklinovou toxicitou, schopnosti inhibice/deplece izoformy alfa a izoformy beta TOP2 a dalších in vitro vlastností bude provedena strukturní optimalizace těchto látek. Na spolupracujících institucích bude studována interakce připravených sloučenin s enzymem krystalografickými metodami. Budou připraveny deriváty s vystupňovanými farmakodynamickými a optimalizovanými farmakokinetickými vlastnostmi vhodné k in vivo podání. Vybrané látky budou finálně studovány na králičím modelu anthracyklinové kardiotoxicity.

Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D.

Klíčová slova: topoisomeráza II; dexrazoxan; topobexin; vztahy mezi strukturou a účinností; kardioprotektiva