Mezinárodní vědecký tým Farmaceutické fakulty a Lékařské fakulty v Hradci Králové UK vyvinul jako první na světě selektivní inhibitory topoizomerázy II beta s potenciálem chránit srdce během chemoterapie

Prestižní časopis Nature Communications zveřejnil výsledky výzkumu týmu CardioTox Hradec Králové

Antracyklinová antibiotika, jako jsou doxorubicin či daunorubicin, patří mezi klíčová protinádorová chemoterapeutika, jejichž použití je však limitováno závažnými toxickými účinky na srdce. Antracykliny poškozují kardiomyocyty prostřednictvím enzymu topoizomerázy II beta (TOP2B), což může vést až k srdečnímu selhání. Dosud jediným klinicky používaným kardioprotektivem je dexrazoxan, který ale není selektivní a inhibuje i alfa izoformu tohoto enzymu (TOP2A), která je přítomna v nádorových buňkách. To vyvolává obavy z oslabení protinádorového účinku antracyklinů a podstatně snižuje uplatnění kardioprotekce v klinické praxi. Ačkoliv je enzym TOP2 předmětem intenzivního výzkumu již od svého objevu v 70. letech minulého století, žádný TOP2B selektivní inhibitor vhodný pro tuto farmakologickou aplikaci nebyl dosud znám.

Mezinárodní vědecký tým sdružený pod značkou CardioTox Hradec Králové svým předchozím výzkumem podstatně přispěl k  objasnění mechanismu kardioprotektivního účinku dexrazoxanu a definoval beta izoformu topoizomerázy II (TOP2) jako klíčový cíl pro kardioprotektivní intervenci. Nyní se tento kolektiv spojil s americkou Mayo Clinic a britskou Newcastle University a publikoval průlomový objev prvního selektivního inhibitoru TOP2B nazvaného topobexin. Ten cílí na zcela nové vazebné místo v ATPázové doméně enzymu a jako vůbec první sloučenina svého druhu blokuje preferenčně TOP2B prostřednictvím originálního mechanismu. Díky tomu si uchovává schopnost chránit myokard, aniž by narušoval účinek protinádorové chemoterapie.

Topobexin prokázal silnou kardioprotektivní účinnost in vitro na primárních kardiomyocytech a in vivo na modelu chronické antracyklinové kardiotoxicity u králíka, kde účinně zabránil jak strukturálním, tak i funkčním změnám myokardu navozených antracyklinem.

K tomuto objevu zásadně přispěl racionální design kandidátního léčiva založený na strukturní krystalografické analýze nového vazného místa, které se liší mezi TOP2A a TOP2B. Tento objev otevírá cestu nejen k vývoji bezpečnějších kardioprotektiv, ale také k detailnímu studiu biologické role jednotlivých izoforem topoizomerázy II.

Objevu si všiml i magazín Scienmag, který zveřejnil stručnou recenzi tohoto objevu.

Na studii se podílely výzkumné týmy doc. Jaroslava Roha, prof. Tomáše Šimůnka, doc. Petry Štěrbové (Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Univerzity Karlovy), doc. Martina Štěrby (Lékařská fakulta v Hradci Králové Univerzity Karlovy), Dr. Matthewa Schellenberga (Mayo Clinic) a prof. Caroline Austin (Newcastle University). Prvním autorem studie je student doktorského studijního programu Xenobiochemie a patobiochemie na Farmaceutické fakultě UK Mgr. Jan Kubeš.

Text: Tým CardioTox Hradec Králové

Duševní vlastnictví vázané k tomu objevu a jeho aplikační potenciál směrem do praxe je chráněn společným mezinárodním patentem obou fakult UK a Mayo Clinic (PCT/US2024/043047, TOPOISOMERASE IIB INHIBITORS).

Výzkum byl podpořen projektem NETPHARM (reg. č. CZ.02.01.01/00/22_008/0004607), spolufinancovaným Evropskou unií, projektem INTER-EXCELLENCE II Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR (reg. č. LUAUS24335) a projektem Grantové agentury České republiky (reg. č. 23-06558S).