Multidisciplinární výzkumný tým hradeckých fakult UK zabývající se antracyklinovou kardiotoxicitou publikoval čtyři stěžejní práce a získal mezinárodní PCT patentovou přihlášku

04.10.2021

UNCEVýzkumným skupinám prof. Tomáše Šimůnka, doc. Petry Štěrbové a doc. Jaroslava Roha z Farmaceutické fakulty v Hradci Králové a doc. Martina Štěrby z Lékařské fakulty v Hradci Králové, jejichž úspěšná vědecká spolupráce byla zahájena v rámci někdejšího Univerzitního výzkumného centra UNCE CardioTox (2012-2017), se tento rok podařilo publikovat zásadní výsledky jejich dlouholetých studií zaměřených na mechanismy antracyklinové kardiotoxicity a možnosti jejího farmakologického ovlivnění.

Antracyklinová antibiotika jsou hojně využívaná v kombinační terapii různých nádorových onemocnění, avšak jejich použití je omezeno rizikem kardiotoxicity, jejíž chronická forma může vést k rozvoji srdečního selhání s nástupem mnoho měsíců až let po úspěšné chemoterapii nádorového onemocnění. Jediné léčivo, které prokazatelně chrání srdce před toxicitou antracyklinů a je registrováno pro užití v klinické praxi, je dexrazoxan. Jeho jedinečná protektivní účinnost byla dlouhodobě přisuzována schopnosti chelatovat ionty železa v myokardu a tím chránit srdce před oxidačním poškozením navozeným antracykliny (tento mechanismus je uveden i v oficiální registrační dokumentaci přípravků obsahujících dexrazoxan či v uznávaných učebnicích farmakologie).

Výsledky dlouholetého výzkumu tohoto týmu ale jednoznačně popřely roli chelatace železa v kardioprotektivním účinku dexrazoxanu, a prokázaly alternativní mechanismus účinku spočívající v interakci dexrazoxanu s topoisomerázou 2b v myokardu (E. Jirkovský et al., Circulation-Heart Failure, 2021. IF = 8,790, AIS = 3,331, DAIS1). Ve světle těchto poznatků je zřejmé, proč četné pokusy o vývoj nových kardioprotektiv s vylepšenými chelatačními či antioxidačními vlastnostmi selhaly. V další práci byly podrobně popsány chybějící informace o vztahu struktury a kardioprotektivního účinku bisdioxopiperazinových derivátů v čele s klinicky užívaným dexrazoxanem. Zároveň tento výzkum podpořil roli topoisomerázy 2b v kardioprotektivním účinku, neboť kardioprotektivní účinek analogů a derivátů dexrazoxanu úzce koreloval s jejich schopností inhibovat a depletovat topoisomerázu 2b v kardiomyocytech (A. Jirkovská et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2021. IF = 7,446, AIS = 1,553, DAIS1). Významným výsledkem této studie bylo i nalezení účinnějšího analogu dexrazoxanu, sloučeniny s označením ICRF-193. Vzhledem k nevhodným farmaceutickým  vlastnostem této látky byla vyvinuta její proléčiva, u kterých bylo v in vitro podmínkách charakterizováváno uvolnění aktivního ICRF-193, dále byla potvrzena jejich kardioprotektivní účinnost a především vhodné farmakokinetické vlastnosti při podání pokusným zvířatům (H. Bavlovič Piskáčková et al., Scientific Reports, 2021. IF = 4,379, AIS = 1,285, QAIS1). Následná farmakodynamická studie na modelu chronické antracyklinové kardiotoxicity in vivo potvrdila vynikající účinnost vyvinutých proléčiv, kdy k dosažení kompletní kardioprotekce postačila 15x nižší dávka proléčiva s označením GK667 ve srovnání s účinnou dávkou klinicky používaného dexrazoxanu. Vyvinutá proléčiva byla ochráněna mezinárodní patentovou přihláškou (WO2021/144746 A1) a jejich účinnost byla publikována v odborném časopise (P. Kollárová-Brázdova et al., Clinical Science, 2021. IF = 6,124, AIS = 1,567, QAIS1).

Zmíněné studie byly podpořeny grantem GAČR (21-16195S) a dále projekty EFSA-CDN (CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_019/0000841) a InoMed (CZ.02.1.01/0.0/0.0/18_069/0010046) spolufinancovanými ERDF.

Text: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D., proděkan pro vědeckou činnost, doktorské studium a transfer technologií

© 2021 Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | O webu a cookies | Kentico CMS