Vývoj potenciálních léčiv a sledování biologických vlastností nově syntetizovaných látek je na Farmaceutické fakultě UK tradičně řešená problematika. Fakulta pro tuto oblast disponuje syntetickými laboratořemi zařízenými na špičkové evropské úrovni a dostatečným zázemím sloužícím pro stanovení, popř. potvrzení struktury nových sloučenin (NMR, MS, IR, elementární analýza aj.).
V programu PROGRES budou skupiny věnující se této problematice navazovat na témata, která řešily v rámci programu PRVOUK, samozřejmě na kvalitativně vyšší úrovni, neboť výsledky dosažené na poli farmaceutické chemie v předchozí etapě právě toto pracovním kolektivům umožňují.
Skupina bioorganické a farmaceutické chemie
Pracovní skupina bioorganické a farmaceutické chemie pod vedením doc. PharmDr. Jaroslava Roha, Ph.D. se zabývá syntézou potenciálních antimikrobiálně působících látek na bázi aromatických/ heterocyklických sloučenin a hodnocením vztahů mezi jejich strukturou a antimikrobním účinkem. U studovaných sloučenin je sledována jak jejich účinnost, tak i toxicita a selektivita jejich účinku. Zaměřujeme se na molekuly účinné vůči rezistentním a multirezistentním kmenům. Ve spolupráci s dalšími fakultními i zahraničními pracovišti jsou rovněž sledovány interakce studovaných látek s enzymatickými systémy mikroorganismů s cílem upřesnit místo zásahu mikrobiální buňky, a tím odhalit mechanismus jejich účinku. Dále jsou v pracovní skupině studovány peptidové drug-delivery systémy pro tyto malé molekuly.
Pracovní skupina se dále zabývá syntézou analogů kardioprotektivního léčiva dexrazoxanu a studiem vztahů mezi jejich strukturou a kardioprotektivním účinkem. Součástí tohoto výzkumu je rovněž syntéza a studium kardioprotektivních účinků inhibitorů topoizomerázy II beta.
Pozornost je věnována i inhibitorům acetylcholinesterázy a butyrylcholinesterázy, a to primárně centrálně působícím jakožto potenciálním léčivům neurodegenerativních chorob.
Návrh a vývoj nových antimikrobiálních léčiv
Úkolem pracovní skupiny prof. PharmDr. Martina Doležala, Ph.D. z Katedry farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy v těsné spolupráci s Oddělením mikrobiologie a imunologie Katedry biologických a lékařských věd bude „syntéza a studium potenciálně antiinfekčních léčiv zejména ze skupiny derivátů pyrazinu“ s předpokládaným účinkem antituberkulotickým, antibakteriálním, antifungálním a antivirovým. Předpokládána je spolupráce s Ústavem klinické mikrobiologie Fakultní nemocnice Hradec Králové. Díky této spolupráci se podařilo v minulosti najít několik sloučenin s pozoruhodnými antiinfekčními vlastnostmi (WO 2016/095877 A1). Hlavními vědeckými tématy skupiny bude další rozvíjení chemie pyrazinu (mikrovlnami asistovaná syntéza, substituční reakce, radikálová chemie), využívání preparativní chromatografie, moderních metod drug designu (in silico skríning, docking), moderních metod studia Structure-Activity Relationships (SAR), základní skríning antimikrobní aktivity - vyhledávání kandidátních sloučenin se slibným antimikrobním účinkem a nízkou cytotoxicitou, studium antimikrobní aktivity nově syntetizovaných látek na modelové bakteriální a mykotické kmeny, pokročilé testování aktivity v systému in vitro - hodnocení farmakodynamických parametrů interakce kandidátní antimikrobní látka vs. mikroorganismus - MIC, MBC; studium cidního účinku kandidátních látek - vyhodnocení "time kill" efektu, hodnocení změny v metabolické aktivitě testovacích kmenů vlivem působení kandidátních látek, studium aktivity kandidátních látek na perzistentní mikroorganismy, in vitro "batch Calgary biofilm" systém. Předpokládá se pokračování naší spolupráce s Katholieke Universiteit Leuven v Belgii (prof. Lieve Naesens) formou antiinfekčního testování našich sloučenin a společných publikací, dále spolupráce s Farmaceutickou fakultou Komenského Univerzity v Bratislavě na Slovensku (PharmDr. Vladimír Garaj, Ph.D.). Vybrané nově syntetizované sloučeniny budou dále standardně podrobovány skríningu zaměřenému na vývoj nových potenciálních léčiv, např. proti diabetu či Alzheimerově nemoci ve spolupráci jednak s firmou Lilly (Open Innovation Drug Discovery, USA, www.openinnovation.lilly.com/dd), jednak s Katedrou chemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Hradec Králové.
Organická syntéza a NMR spektroskopie
Skupina vedená prof. RNDr. Milanem Pourem, Ph.D. se bude zabývat biologicky aktivními přírodními látkami a vývojem syntetických metod se zaměřením na katalytické reakce zprostředkované tranzitními kovy (Pd, Au). Tyto metody jsou využívány na flexibilní a efektivní syntézu přírodních látek se zajímavými biologickými vlastnostmi, přípravu a biologické hodnocení malých sérií analog těchto látek se zřetelem na studium cytostatického, antifungálního, antimikrobiálního a bronchodilatačního účinku a cytotoxicity. Následuje hodnocení vztahů struktura-aktivita ve spolupráci s biologickými katedrami a externími pracovišti, využití takto získaných poznatků jako zpětné vazby pro případný návrh a syntézu dalších generací analog s vylepšeným profilem účinku. Konkrétními cíli budou přírodní laktony s biologickým účinkem, při jejichž přípravě budou aplikovány reakce katalyzované Pd, např. gelastatin a jeho analoga (Pavlík et al., 2009), nagilakton F a další. Dále budou studována analoga chinazolinů a příbuzných dusíkatých heterocyklů s bronchodilatačními účinky a schopností ovlivnit metabolismus xenobiotik (Smutný et al, 2016). V oblasti chemické reaktivity bude zkoumáno a rozvíjeno využití homogenních i heterogenních katalytických reakcí sloučenin palladia (včetně nanočástic Pd) a zlata pro syntézu specificky substituovaných heterocyklů, nedostupných klasickými metodami (Kratochvíl et al., 2015; Mikušek et al, 2016). K dispozici jsou syntetické laboratoře vybavené pro práci v inertní atmosféře, všechny druhy spektroskopie (IR, UV/VIS, MS, NMR) pro určení identity a struktury látek a elementární analýza. Skupina spolupracuje s řadou domácích (ÚOCHB AV ČR, Lékařská fakulta UP Olomouc) i zahraničních pracovišť (Australian National University, Tallinn University of Technology). Podskupina NMR spektroskopie využívá 300 MHz a 500 MHz NMR spektrometry pro potvrzení struktury a čistoty syntetických látek a určení struktury látek izolovaných z přírodních materiálů. Studovány jsou především struktury nízkomolekulárních heterocyklů, ftalocyaninů, ceramidů, alkaloidů a dalších. Příslušná laboratoř slouží všem pracovištím fakulty i mimofakultním zájemcům z oblasti vysokých škol (FVZ UO) a firem (Caymanpharma a.s., Neratovice, Pro.Med.CS Praha a.s.).
Výzkumná skupina azaftalocyaninových barviv
Hlavním tématem výzkumné skupiny „Azaphthalocyanine group“ vedené prof. PharmDr. Petrem Zimčíkem, Ph.D. je syntéza a fotofyzikální hodnocení makrocyklických látek typu ftalocyaninů a jejich aza-analogů. Tyto sloučeniny se vyznačují výraznou absorpcí světelné energie v oblasti nad 650 nm a následným vyzářením nabité energie žádoucím způsobem. Tyto vlastnosti je předurčují pro využití hned v několika aplikacích. První z nich je fotodynamická terapie (PDT) nádorových onemocnění. Výzkumná skupina vyvinula například látky kationické povahy s vysokou fotodynamickou aktivitou in vitro (IC50 ~ 5 nM) (Machacek et al, J. Med. Chem., 2016) a vysvětlila rozdílný PDT účinek kationických a anionických derivátů (Kollar et al., J. Med. Chem., 2020). V oblasti PDT spolupracuje skupina na vývoji nových látek s Kuwait University a na jejich biologickém hodnocení s pracovní skupinou prof. Šimůnka. Druhou oblastí výzkumu jsou zhášeče fluorescence v DNA hybridizačních sondách (Demuth et al, Chem. – Eur. J., 2018). Jsou vyvíjeny nové zhášeče založené na skeletu azaftalocyaninu se snahou o jednodušší a flexibilnější modifikace DNA sond. Na tomto tématu spolupracuje skupina s firmou Generi Biotech. V nedávné době skupina navíc popsala tvorbu unikátních J-dimerů těchto sond a popsala jejich potenciál při vývoji tzv. logic gates (Demuth et al., Org. Chem. Front., 2020). V rámci třetí oblasti výzkumu je využívána schopnost azaftalocyaninů citlivě reagovat svou fluorescencí na přítomnost některých analytů (Lochman et al., ACS Sensors, 2019; Lochman et al., Sens. Actuators, B, 2017). Cílem je připravit nové fluorescenční senzory se zvýšenou sensitivitou a selektivitou k vybraným analytům (pH, kationty kovů, CO2), mj. i ve spolupráci s Graz University of Technology (Rakousko). V roce 2021 začala skupina pracovat na mezinárodním česko-ruském projektu (financovaném Grantovou agenturou České republiky), ve kterém se blíže zaměří na potenciál axiálních ligandů u porfyrazinoidů jak pro oblast PDT, tak pro optimalizaci fluorescenčních senzorů.
Výzkum kožní bariéry
Skupina prof. PharmDr. Kateřiny Vávrové, Ph.D. se zabývá výzkumem kožní bariéry, zejména pak její lipidové složky. Cílem výzkumu je porozumět chování a uspořádání bariérových lipidů ve zdravé i nemocné kůži, např. u atopického ekzému, ichthyóz či kožních nádorů (Engberg et al. Angew Chem 2020, Nováčková et al. J Invest Dermatol 2021, Vávrová et al. J. Invest Dermatol. 2014, Zoschke et al. J. Control. Release 2016) a možnému léčebnému využití lipidů. Součástí výzkumu je také studium mechanismů, jak můžeme funkci kožní bariéry ovlivnit, zejména ve vztahu k transdermálnímu a topickému podání léčiv. Naše metody zahrnují syntézu i analýzu lipidů (Opálka et al. Org. Lett. 2015), lipidových analogů i modulátorů jejich funkce, studium chování lipidů pomocí biofyzikálních technik a studium permeability kůže i kožních modelů.