Syntézy potenciálních léčiv a studium vztahů mezi jejich chemickou strukturou, biologickou aktivitou a toxicitou

Vývoj potenciálních léčiv a sledování biologických vlastností nově syntetizovaných látek je na Farmaceutické fakultě UK tradičně řešená problematika. Fakulta pro tuto oblast disponuje syntetickými laboratořemi zařízenými na špičkové evropské úrovni a dostatečným zázemím sloužícím pro stanovení, popř. potvrzení struktury nových sloučenin (NMR, MS, IR, elementární analýza aj.).

V programu PROGRES budou skupiny věnující se této problematice navazovat na témata, která  řešily v rámci programu PRVOUK, samozřejmě na kvalitativně vyšší úrovni, neboť výsledky dosažené na poli farmaceutické chemie v předchozí etapě právě toto pracovním kolektivům umožňují.

Vývoj antibakteriálních, antifungálních a antituberkuloticky účinných látek

Pracovní skupina řešící „Vývoj antibakteriálních, antifungálních a antituberkuloticky účinných látek pod vedením prof. PharmDr. Alexandra Hrabálka, Ph.D. se zabývá syntézou potenciálních antimikrobiálně působících látek na bázi aromatických/heterocyklických sloučenin a hodnocením vztahů mezi jejich strukturou a antimikrobním účinkem. U studovaných sloučenin je sledována jak jejich účinnost, tak i toxicita a selektivita jejich účinku. Ve spolupráci s dalšími fakultními i zahraničními pracovišti jsou rovněž sledovány interakce studovaných látek s enzymatickými systémy mikroorganismů s cílem upřesnit místo zásahu mikrobiální buňky a tím odhalit mechanismus jejich účinku. Dále jsou v pracovní skupině studovány drug-delivery systémy pro tyto malé molekuly.

Pracovní skupina se dále zabývá syntézou analogů kardioprotektivního léčiva dexrazoxanu a studiem vztahů mezi jejich strukturou a kardioprotektivním účinkem. Součástí tohoto výzkumu je rovněž syntéza hydrazonových a thiosemikarbazonovýc chelátorů železa.

Návrh a vývoj nových antimikrobiálních léčiv

Úkolem pracovní skupiny prof. PharmDr. Martina Doležala, Ph.D. z Katedry farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy v těsné spolupráci s Oddělením mikrobiologie a imunologie Katedry biologických a lékařských věd bude „syntéza a studium potenciálně antiinfekčních léčiv zejména ze skupiny derivátů pyrazinu“ s předpokládaným účinkem antituberkulotickým, antibakteriálním, antifungálním a antivirovým. Předpokládána je spolupráce s Ústavem klinické mikrobiologie Fakultní nemocnice Hradec Králové. Díky této spolupráci se podařilo v minulosti najít několik sloučenin s pozoruhodnými antiinfekčními vlastnostmi (WO 2016/095877 A1). Hlavními vědeckými tématy skupiny bude další rozvíjení chemie pyrazinu (mikrovlnami asistovaná syntéza, substituční reakce, radikálová chemie), využívání preparativní chromatografie, moderních metod drug designu (in silico skríning, docking), moderních metod studia Structure-Activity Relationships (SAR), základní skríning antimikrobní aktivity - vyhledávání kandidátních sloučenin se slibným antimikrobním účinkem a nízkou cytotoxicitou, studium antimikrobní aktivity nově syntetizovaných látek na modelové bakteriální a mykotické kmeny, pokročilé testování aktivity v systému in vitro - hodnocení farmakodynamických parametrů interakce kandidátní antimikrobní látka vs. mikroorganismus - MIC, MBC; studium cidního účinku kandidátních látek - vyhodnocení "time kill" efektu, hodnocení změny v metabolické aktivitě testovacích kmenů vlivem působení kandidátních látek, studium aktivity kandidátních látek na perzistentní mikroorganismy, in vitro "batch Calgary biofilm" systém. Předpokládá se pokračování naší spolupráce s Katholieke Universiteit Leuven v Belgii (prof. Lieve Naesens) formou antiinfekčního testování našich sloučenin a společných publikací, dále spolupráce s Farmaceutickou fakultou Komenského Univerzity v Bratislavě na Slovensku (PharmDr. Vladimír Garaj, Ph.D.). Vybrané nově syntetizované sloučeniny budou dále standardně podrobovány skríningu zaměřenému na vývoj nových potenciálních léčiv, např. proti diabetu či Alzheimerově nemoci ve spolupráci jednak s firmou Lilly (Open Innovation Drug Discovery, USA, www.openinnovation.lilly.com/dd), jednak s Katedrou chemie Přírodovědecké fakulty Univerzity Hradec Králové.

Organická syntéza a NMR spektroskopie

Skupina vedená prof. RNDr. Milanem Pourem, Ph.D. se bude zabývat biologicky aktivními přírodními látkami a vývojem syntetických metod se zaměřením na katalytické reakce zprostředkované tranzitními kovy (Pd, Au). Tyto metody jsou využívány na flexibilní a efektivní syntézu přírodních látek se zajímavými biologickými vlastnostmi, přípravu a biologické hodnocení malých sérií analog těchto látek se zřetelem na studium cytostatického, antifungálního, antimikrobiálního a bronchodilatačního účinku a cytotoxicity. Následuje hodnocení vztahů struktura-aktivita ve spolupráci s biologickými katedrami a externími pracovišti, využití takto získaných poznatků jako zpětné vazby pro případný návrh a syntézu dalších generací analog s vylepšeným profilem účinku. Konkrétními cíli budou přírodní laktony s biologickým účinkem, při jejichž přípravě budou aplikovány reakce katalyzované Pd, např. gelastatin a jeho analoga (Pavlík et al., 2009), nagilakton F a další. Dále budou studována analoga chinazolinů a příbuzných dusíkatých heterocyklů s bronchodilatačními účinky a schopností ovlivnit metabolismus xenobiotik (Smutný et al, 2016). V oblasti chemické reaktivity bude zkoumáno a rozvíjeno využití homogenních i heterogenních katalytických reakcí sloučenin palladia (včetně nanočástic Pd) a zlata pro syntézu specificky substituovaných heterocyklů, nedostupných klasickými metodami (Kratochvíl et al., 2015; Mikušek et al, 2016). K dispozici jsou syntetické laboratoře vybavené pro práci v inertní atmosféře, všechny druhy spektroskopie (IR, UV/VIS, MS, NMR) pro určení identity a struktury látek a elementární analýza. Skupina spolupracuje s řadou domácích (ÚOCHB AV ČR, Lékařská fakulta UP Olomouc) i zahraničních pracovišť (Australian National University, Tallinn University of Technology). Podskupina NMR spektroskopie využívá 300 MHz a 500 MHz NMR spektrometry pro potvrzení struktury a čistoty syntetických látek a určení struktury látek izolovaných z přírodních materiálů. Studovány jsou především struktury nízkomolekulárních heterocyklů, ftalocyaninů, ceramidů, alkaloidů a dalších. Příslušná laboratoř slouží všem pracovištím fakulty i mimofakultním zájemcům z oblasti vysokých škol (FVZ UO) a firem (Caymanpharma a.s., Neratovice, Pro.Med.CS Praha a.s.).

Výzkumná skupina azaftalocyaninových barviv

Hlavním tématem výzkumné skupiny „Azaphthalocyanine group“ vedené doc. PharmDr. Petrem Zimčíkem, Ph.D. je syntéza a fotofyzikální hodnocení makrocyklických látek typu ftalocyaninů a jejich aza-analogů. Tyto látky se vyznačují výraznou absorpcí světelné energie v oblasti nad 650 nm a následným vyzářením nabité energie žádoucím způsobem. Tyto vlastnosti je předurčují pro využití hned v několika aplikacích. První z nich je fotodynamická terapie (PDT) nádorových onemocnění (Machacek et al., J. Med. Chem, 2015). V současné době má skupina v ruce řadu hydrofilních látek kationické povahy s vysokou fotodynamickou aktivitou in vitro (IC50 ~ 5 nM) (Machacek et al, J. Med. Chem., 2016). V současné době jsou vyvíjeny deriváty anionického charakteru a dále i látky amfifilní s možností snadné inkorporace do nosičových systémů (např. liposomy). V oblasti PDT spolupracuje skupina na vývoji nových látek s Kuwait University a na jejich biologickém hodnocení s pracovní skupinou prof. Šimůnka. Druhou oblastí výzkumu jsou zhášeče fluorescence v DNA hybridizačních sondách (Demuth et al, Chem. – Eur. J., 2018). Jsou vyvíjeny nové zhášeče založené na skeletu azaftalocyaninu se snahou o jednodušší a flexibilnější modifikace DNA sond. Na tomto tématu spolupracuje skupina s firmou Generi Biotech. V rámci třetí oblasti výzkumu je využívána schopnost azaftalocyaninů citlivě reagovat svou fluorescencí na přítomnost některých analytů (Lochman et al., Chem. – Eur. J., 2016). Cílem je připravit nové deriváty se zvýšenou selektivitou k vybraným kationtům nebo optimalizaci pKa rozpoznávací části u pH sensitivních derivátů, mj. i ve spolupráci s Graz University of Technology (Rakousko).

Výzkum kožní bariéry

Skupina prof. PharmDr. Kateřiny Vávrové, Ph.D. se zabývá výzkumem kožní bariéry, zejména pak její lipidové složky. Cílem výzkumu je porozumět chování bariérových lipidů ve zdravé i nemocné kůži, vztahům mezi strukturou ceramidů a jejich vlastnostmi, vztahům mezi lipidy a proteiny kožní bariéry (např. ve vztahu k atopickému ekzému (Vávrová et al. J. Invest Dermatol. 2014), kožním nádorům (Zoschke et al. J. Control. Release 2016) a stárnutí kůže) a možnému léčebnému využití lipidů. Součástí výzkumu je také studium mechanismů, jak můžeme funkci kožní bariéry ovlivnit, zejména ve vztahu k transdermálnímu a topickému podání léčiv. Naše metody zahrnují syntézu lipidů (Opálka et al. Org. Lett. 2015), jejich analogů i modulátorů jejich funkce, studium jejich chování v membránových modelech pomocí biofyzikálních technik a nejrůznější druhy permeačních pokusů na kůži i kožních modelech včetně analýzy lipidů.

© 2018 Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | O webu a cookies | Kentico CMS