Studium farmakokinetického profilu léčiv zejména s ohledem na interakce s transportními a biotransformačními proteiny a jejich význam v lékových interakcích

Skupina experimentální farmakologie a lékových interakcí

Hlavním dlouhodobým tématem výzkumu skupiny prof. PharmDr. Františka Štauda, Ph.D. je vliv lékových transportérů a biotransformačních enzymů na osud léčiva v organismu. Ve spolupráci s dalšími pracovišti v ČR (zejm. Ústavem farmakologie UK-LF HK a Fyziologickým ústavem AV ČR) i v zahraničí (University of Manchester, UK, University of Erlangen, Germany) byla popsána role některých placentárních enzymů a transportérů z rodiny ABC i SLC v transplacentární farmakokinetice endogenních látek i xenobiotik a definován význam těchto proteinů pro ochranu plodu. Nově je rovněž studována role některých efluxních transportérů léčiv v mnohočetné lékové resistenci v protinádorové terapii a využití této znalosti pro synergistické kombinace farmak (Cihalova, et al. 2015). Podstatným směrem placentárního výzkumu je v současnosti rozsáhlá studie transplacentárního průniku antiretrovirálních látek užívaných v kombinované terapii (tzv. HAART – highly active anti-retroviral treatment) HIV pozitivních těhotných žen s cílem zasáhnout i fetální cirkulaci a předejít vertikální transmisi viru HIV. Vzhledem k tomu, že mnohá z běžně užívaných léčiv jsou substráty či inhibitory lékových transportérů v placentě, lze očekávat vzájemné lékové interakce složek HAART a ovlivnění fetální medikace (Neumanova, et al. 2014). Vedle toho bude sledován i vliv dlouhodobého užívání HAART na expresi lékových transportérů v placentě a fetálních tkáních. Výhledově plánujeme studovat i vliv lékových transportérů na  dispozici farmak i dalších orgánech, jmenovitě tenké střevo, játra a ledviny. V oblasti mnohočetné lékové resistence budou stávající studie rozšířeny především o další látky ze skupiny inhibitorů cyklin-dependentních kináz, ale i o další efluxní transportéry a experimentální metodiky (např. průtoková cytometrie a membránové vezikuly).

Skupina klinické a molekulární farmakoterapie

Skupina klinické a molekulární farmakoterapie pod vedením prof. PharmDr. Petra Pávka, Ph.D. je složená z pracovníků kateder Farmakologie a toxikologie, Katedry sociální a klinické farmacie, Katedry biofyziky a fyzikální chemie a Katedry farmaceutické technologie. Skupina bude pracovat na několika interdisciplinárních projektech, které prolínají molekulární a buněčnou farmakologii, klinickou farmacii a farmakologii, matematické modelování, farmaceutickou technologii, farmakogenetiku a epidemiologii. Skupina bude řešit následující výzkumné projekty: Regulaci biotransformačních enzymů nukleárními receptory, studium lékových interakcí a interakcí potravních doplňků, příprava nových buněčných modelů na bázi kmenových buněk pro tyto studie; Farmakologii a matematické modelování aktivace nukleárních receptorů ligandy nebo jejich (nano)formulacemi, vývoj nových ligandů nukleárních receptorů (ve spolupráci s MUDr. Tomášem Soukupem, Ph.D., FN HK).

Obecným cílem spojující tyto projekty je najít nové terapeutické možnosti ligandů nukleárních receptorů při metabolických onemocněních jater a v revmatologii s ohledem na sofistikovanou delivery těchto léčiv, matematické PK/PD modelování účinků, farmakogenetiku a klinické zkušenosti. Skupina používá ke svým cílům (i) zázemí buněčné laboratoře pro buněčné a molekulární metody, in vitro modely hepatocytů (včetně iPSC dovozených hepatocytů), řadu buněčných linií i primárních buněk, DNA expresní a reportérové vektory a lentiviry, (ii) řadu software pro farmakokinetické a matematické modelování (SAAM II, Matlab), software pro dokonání ligandů in silico (PyMol, MOE, Vina), statistický software SPSS pro farmakogenetické a epidemiologické hodnocení výsledků a bioinformatický software pro konstrukci DNA vektorů (Vector NTI).

Kromě těchto cílů se členové skupiny podílí na vývoji několika nových léčiv a na jejich ADME/Tox testování, studují klinické aspekty farmakoterapie ve stáří, 3D dokováním atd. Na těchto projektech členové skupiny úzce spolupracují s několika tuzemskými a zahraničními pracovišti. V oblasti nukleárních receptorů skupina spolupracuje s doc. F. Trejtnarem, CSc. (FaF UK), prof. MUDr. S. Mičudou, Ph.D. (LF v Hradci Králové, UK), prof. RNDr. Zdeňkem Dvořákem, Ph.D. (UPOL), Dr. Waleé Chamulitrat (University of Heidelberg), Dr. S. Gerbail-Chaloin (INSERM), Dr. Sridhar Mani (Albert Einstein College of Medicine). S Dr. Yan-Ru Lou, (University of Helsinki) je navázaná spolupráce v oblasti iPSC hepatocytárních modelů. Nové ligandy nebo nová léčiva jsou syntetizovány a testovány ve spolupráci s PharmDr. M. Špulákem, Ph.D., PharmDr. J. Rohem, Ph.D. (FaF UK, týmy prof. Poura a  prof. Hrabálka), Doc. Cáhlíkovou (FaF UK) a Dr. R. Nenckou, Dr. Z. Janebou a Dr. E. Kudovou (UOCHB AV ČR).

V oblasti farmakogenetiky úzce spolupracujeme s MUDr. Tomášem Soukupem, Ph.D. a jeho týmem (II. interní gastroenterologická klinika, FN HK) a s Dr. J. Nekvindovou, PhD (UKBD, FN HK). Nové nanoformulace ligandů nukleárních receptorů jsou vyvíjeny ve spolupráci s doc. Dittrichem a Dr. Šnejdrovou.

Skupina se v současnosti podílí na řešení tří projektů Grantové agentury ČR včetně projektu  Centra excelence GAČR a projektu AZV MZ ČR.

Výzkumná skupina pro studium reduktas z nadrodin AKR a SDR

Výzkumná skupina prof. Ing. Vladimír Wsóla, Ph.D. je z dlouhodobého hlediska zaměřena především na studium lidských karbonylreduktas, získaných buď izolací z lidských tkání, nebo přípravou jejich rekombinantních forem. V posledních 5 letech byla pozornost zaměřena především na molekulární a biochemickou charakterizaci několika membránově vázaných reduktas z nadrodiny SDR, DHRS3, DHRS7 a DHRS8. Díky znalosti přípravy rekombinantních forem studovaných reduktas se podařilo prokázat významnou účast některých lidských reduktas na přeměně klinicky dlouhodobě užívaných léčiv, např. warfarinu, fenofibrátu nebo tiaprofenové kyseliny. Část projektu probíhala ve spolupráci s pracovní skupinou prof. Oppermanna (University of Oxford, Anglie) a se skupinou prof. Masera (University of Kiel, Německo).

V příštím období se bude pokračovat základním výzkumem dalších membránově vázaných reduktas z nadrodiny SDR, především DHRS1, DHRSX, DHRS7B a DHRS7C, kdy budou studovány nejen jejich buněčné topologie, subcelulární lokalizace případně aktivita k vybraným substrátům, ale bude snaha zjistit jejich hladiny mRNA a expresi proteinů ve vybraných lidských tkáních. Pozornost bude věnována i studiu lékové rezistence ve smyslu inhibice klíčových reduktas. Studovány budou látky ze skupiny inhibitorů cyklin-dependentních kinas, které zároveň působí jako inhibitory efluxních transportérů, a to na úrovni in vitro i relevantních buněčných linií.

Výzkumná skupina pro studium rezistence a interakcí léčiv

Výzkumná skupina pro studium rezistence a interakcí léčiv (vedoucí prof. Barbora Szotáková) se zaměřuje na lékovou rezistenci, mechanismy jejího vzniku a možnosti jejího potlačení. K hlavním tématům v současné době patří:

  • Metabolismus léčiv, aktivita a regulace enzymů metabolizujících léčiva a jejich role v lékových interakcích a rezistenci
  • Metabolismus, toxicita a protektivní účinky biologicky aktivních látek v potravních doplňcích
  • Mechanismy lékové rezistence u parazitických helmintů
  • Osud veterinárních anthelmintik v životním prostředí

Dlouhodobě je studována úloha enzymů metabolizujících léčiva i úloha lékových transportérů při vývoji lékové rezistence u helmintů. Vzhledem k tomu, že prevalence rezistence parazitů vůči běžným anthelmintikům dramaticky vzrostla, je výzkum mechanismů vzniku rezistence velmi důležitý. Účinná detoxikace anthelmintik může být právě jedním z mechanismů rezistence helmintů. Podávání anthelmintik je v současnosti pro řešení parazitóz nezbytné. Zároveň ale tato léčiva představují riziko pro ekosystémy, kam se dostávají s exkrementy ošetřených zvířat. Novějším zaměřením skupiny je i studium cirkulace veterinárních léčiv v životním prostředí.

Další oblastí zájmu skupiny je studium metabolismu, toxicity a protektivních účinků biologicky aktivních látek v potravních doplňcích. Doplňky stravy obsahující farmakodynamicky aktivní látky přírodní povahy jsou stále oblíbenější. Protože jsou obecně považovány za bezpečné, i když jejich metabolismus u člověka není často plně objasněn, jsou mnohdy konzumovány v nepřiměřeně vysokých dávkách. To může vést k indukci nebo inhibici určitých biotransformačních enzymů a transportních proteinů, k ovlivnění farmakokinetiky současně nebo následně podávaných léčiv. Proto je studováno toxické nebo protektivní působení biologicky aktivních látek (mono- a seskviterpeny, flavonoidy, prenylované flavonoidy) v různých modelových systémech.

V současnosti se ukazuje, že v rezistenci mohou být zapojeny i faktory epigenetické, zahrnující modifikace histonů, metylace DNA a regulace pomocí malých nekódujících RNA – mikroRNA. V této oblasti se skupina zaměřuje především na studium regulace detoxikačních enzymů pomocí mikroRNA, které mohou v mechanismech rezistence hrát také svoji roli.

© 2021 Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | O webu a cookies | Kentico CMS