Geneticky manipulované modely pro studium funkce a terapeutického využití ligandů CAR (NR1I3) receptoru
Konstitutivní androstanový receptor (CAR) je nadějný terapeutický cíl pro terapii většiny projevů metabolického syndromu. Studie provedené na myších modelech s agonistou TCBOPBOP pro myší CAR ukazují mimo jiné, že aktivace tohoto receptoru účinně snižuje plazmatické hladiny glukózy, triglyceridů a cholesterolu, snižuje inzulinovou rezistenci a brání zvýšení tělesné hmotnosti u myší krmených vysokotučnou dietou. Bohužel v současnosti nemáme žádný vhodný ligand lidského CAR receptoru, pomocí kterého by se dala uspokojivě studovat fyziologická a terapeutická funkce lidského CAR receptoru. V minulosti jsme ve spolupráci s Ústavem organické chemie AV ČR připravili 2 molekuly s relativně specifickým účinkem na lidský CAR.
Cílem navrhovaného projektu je pomocí dvou geneticky modifikovaných modelů popsat fyziologické funkce lidského CAR receptoru při regulaci genů intermediálního metabolismu a ověřit možnosti terapeutického ovlivnění lidského CAR receptoru selektivními ligandy.
V prvém případě použijme lidskou hepatocytární linii HepaRG s endogenní expresí CAR a současně dceřinou HepaRG linii s knockoutovaným CAR receptorem. Účinky aktivace lidského CAR receptoru poté budeme studovat na humanizovaném myším modelu s lidským CAR receptorem.
Tento projekt by měl především přinést odpověď na otázku, které geny intermediárního metabolismus lidský CAR receptor reguluje a zdali je možné použít selektivní ligandy lidského CAR receptoru pro terapii metabolických nemocí.
Číslo:
GAUK1574417
Období:
01.01.2017 - 31.12.2019
Poskytovatel:
Univerzita Karlova - Grantová agentura UK
Hlavní řešitel:
Dušek Jan Mgr., Ph.D. - Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Celkový objem financí:
792 000,00 Kč
Interní řešitelé
Hlavní řešitel: Mgr. Jan Dušek, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Veronika Řepová
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Alejandro Carazo Fernández, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Alžbeta Štefela, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Karel Hloch, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: Mgr. Jakub Draský
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D.
- Univerzita Karlova,