Granty a projekty

Studium mechanizmů ovlivnění transkripční regulace P-glykoproteinového transportéru kyselinou valproovou s ohledem na klinické důsledky ve farmakoterapii a chemoterapii.

Záměrem předkládaného projektu je studium mechanizmů transkripční regulace P-glykoproteinu kyselinou valproovou. Kyselina valproová (VA) je široce používané psychofarmakum, v klinické praxi zavedené především pro léčbu epilepsie (u generalizovaných a parciálních záchvatů) a jako normothymikum (např. u bipolární afektivní poruchy). V lidském mozku VA ovlivňuje funkci neurotransmiteru kyseliny ?-aminomáselné (GABA) zesílením jejího inhibičního působení. Současně VA ovlivňuje několik dalších buněčných procesů, mezi jinými inhibuje enzymy histon deacetylázy a aktivuje ERK1/2 transdukční kaskádu MAPK proteinových kináz. P-glykoprotein je efluxní membránový transportér, který je z klinického hlediska významný jako příčina tzv. multidrug resistance fenoménu (MDR) v chemoterapii. Kromě toho se předpokládá zásadní role tohoto transportéru v hematoencefalické bariéře, kde P-glykoprotein řídí vstup řady lipofilních xenobiotik do CNS. V letošním roce jsme publikovali naše výsledky, které ukazují, že kyselina valproová indukuje v terapeutických koncentracích P-glykoprotein v intestinálních buněčných liniích prostřednictvím CAR nukleárního receptoru a současně i enzym CYP3A4 prostřednictvím PXR receptoru synergisticky s ligandy těchto receptorů. Mechanizmus této potenciace indukce kyselinou valproovou bude cílem tohoto projektu. Konkrétně se zaměříme na studium a prokázání tohoto jevu u P-glykoproteinového transportéru a na vysvětlení jeho mechanizmu na molekulární úrovni.

Číslo: GAUK118708

Období: 01.01.2008 - 31.12.2010

Poskytovatel: Univerzita Karlova - Grantová agentura UK

Hlavní řešitel: Bitman Michal Mgr. - Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Celkový objem financí:

Interní řešitelé

Hlavní řešitel: Mgr. Michal Bitman - Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: Mgr. Lucie Krausová, Ph.D. - Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: Mgr. Lucie Stejskalová, Ph.D. - Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. - Katedra farmakologie a toxikologie, FaF HK