Kardiotoxicita antracyklinových cytostatik: Studium molekulárních mechanizmů kardioprotekce pomocí dexrazoxanu; syntéza a úvodní farmakologické hodnocení jeho nových analogů
Antracyklinová antineoplastická antibiotika (doxorubicin, daunorubicin a další) patří mezi často používaná a v některých terapeutických schématech dosud nenahraditelná cytostatika. Jejich terapeutický potenciál je však limitován dávkově závislou kumulativní kardiotoxicitou. Přestože mechanismy poškození myokardu nebyly dosud přesvědčivě objasněny, tradiční hypotézou je železem katalyzované navození oxidačního stresu. Tato hypotéza je z velké části založena na předpokládaném působení jediného klinicky používaného kardioprotektiva - dexrazoxanu (ICRF-187), který se může metabolizovat na chelatační produkt ADR-925.
Předkládaný projekt si klade za cíle: (1) přispět k poznání mechanizmů kardioprotektivního účinku dexrazoxanu (posouzení role jeho metabolizace v kardiomyocytech, chelatace volného nitrobuněčného železa a ovlivnění oxidačního stresu, modulace apoptotické signalizace, inhibice topoisomerasy II); (2) syntetizovat nové analogy dexrazoxanu s cílenými obměnami jeho struktury; (3) úvodní hodnocení farmakologických vlastností těchto nových látek na in vitro modelech (protekce izolovaných potkaních kardiomyocytů před cytotoxicitou antracyklinů, vlastní toxicita vůči neproliferujícím i proliferujícím buňkám, inhibice topoisomerasy II, vliv na antiproliferační účinky antracyklinů). Nadějné látky s kardioprotektivním účinkem, malou toxicitou a absencí ovlivnění cytostatického působení antracyklinů, budou postoupeny k navazujícím preklinickým experimentům na celém zvířeti.
Číslo:
GAUK112409
Období:
01.01.2009 - 31.12.2011
Poskytovatel:
Univerzita Karlova - Grantová agentura UK
Hlavní řešitel:
Jirkovská Anna PharmDr., Ph.D. - Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Celkový objem financí:
Interní řešitelé
Hlavní řešitel: PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: Mgr. Kateřina Hrušková
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Eliška Potůčková, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: doc. PharmDr. Petra Štěrbová, Ph.D.
- Katedra biochemických věd, FaF HK
Spoluřešitel: prof. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D.
- Katedra biochemických věd, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Ján Stariat, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Spoluřešitel: PharmDr. Hana Jansová, Ph.D.
- Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, FaF HK
Školitel: prof. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D.
- Katedra biochemických věd, FaF HK